Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 12 sierpnia 2024 r.zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania 1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie §
1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie
szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704).
Spis treści
Treść rozporządzenia
Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne zarządza się, co następuje:
§ 1.
W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej
Praktyki Wytwarzania wprowadza się następujące zmiany:
1)
do tytułu rozporządzenia dodaje się odnośnik nr 2 w brzmieniu:
„
2) Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu:
1)
rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia
2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz
uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE
L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz.
UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569
z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady
(UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania
w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących
prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12).
”
;
2)
w § 1 w pkt 6 kropkę zastępuje się średnikiem i dodaje się pkt 7 w brzmieniu:
„
7)
szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące badanych produktów leczniczych
stosowanych u ludzi zawarte w załączniku nr 7 do rozporządzenia.
”
;
3)
w załączniku nr 2 do rozporządzenia:
a)
pkt 2.22 otrzymuje brzmienie:
2.22.
Specyficzne wymagania dotyczące wytwarzania specjalnych grup produktów (np. produktów
sterylnych) są określone w odpowiednich Aneksach załącznika nr 5 do rozporządzenia
i w załączniku nr 7 do rozporządzenia.
”
,
b)
pkt 6.14 otrzymuje brzmienie:
6.14.
Dalsze wymagania dotyczące prób referencyjnych i archiwalnych są określone w odpowiednich
Aneksach załącznika nr 5 do rozporządzenia i załączniku nr 7 do rozporządzenia.
”
,
c)
pkt 6.28 otrzymuje brzmienie:
6.28.
Program ciągłego badania stabilności i monitorowanie dotyczy produktu leczniczego
w opakowaniu, w którym jest sprzedawany, ale bierze się też pod uwagę włączenie do
programu produktu luzem (np. w przypadku produktu luzem magazynowanego przez długi
czas przed zapakowaniem lub przed wysyłką z miejsca wytwarzania do miejsca pakowania
ocenia się i bada, jaki wpływ na stabilność zapakowanego produktu leczniczego mają
warunki otoczenia). Ponadto należy zwrócić uwagę na produkty pośrednie, które są magazynowane
i używane w dłuższym okresie. Badania stabilności produktu po rekonstytucji są przeprowadzane
podczas rozwoju produktu i nie wymagają ciągłego monitorowania; stabilność produktu
po rekonstytucji należy monitorować tylko tam, gdzie jest to istotne.
”
;
4)
w załączniku nr 5 do rozporządzenia:
a)
w aneksie 3 pkt 8 otrzymuje brzmienie:
„
8.
Produkty radiofarmaceutyczne przeznaczone do badań klinicznych jako badane produkty
lecznicze są dodatkowo wytwarzane zgodnie z wymaganiami określonymi w załączniku nr
7 do rozporządzenia oraz rozporządzeniu delegowanym Komisji (UE) 2017/1569 z dnia
23 maja 2017 r. uzupełniającym rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE)
nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu
do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia
inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12), zwanym dalej „rozporządzeniem
2017/1569”.
”
,
b)
w aneksie 13 w słowniczku:
-
-pkt 5 otrzymuje brzmienie:„
5)
produkt porównawczy - badany produkt leczniczy używany w badaniach klinicznych jako produkt referencyjny lub placebo;”, -
-pkt 7 otrzymuje brzmienie:„
7)
zamówienie - zlecenie wytworzenia lub zapakowania, lub wysyłki określonej liczby opakowań badanego produktu leczniczego, przekazane wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu;”,
c)
w aneksie 14:
-
-w słowniczku po pkt 3 dodaje się pkt 3a w brzmieniu:„
3a)
Osoba Odpowiedzialna - osoba, o której mowa w art. 14a ustawy z dnia 22 sierpnia 1997 r. o publicznej służbie krwi;”, -
-pkt 2.5 otrzymuje brzmienie:
2.5.
Dla wszystkich kolejnych etapów po pobraniu i badaniu (np. procesu przetwarzania, z uwzględnieniem rozdzielania, zamrażania, przechowywania i transportu do wytwórcy) stosuje się odpowiednio przepisy ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne oraz wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. Zwykle działania te są prowadzone w miejscu, na które zostało wydane zezwolenie na wytwarzanie lub import, w ramach odpowiedzialności Osoby Wykwalifikowanej. Jeśli specyficzne etapy przetwarzania w odniesieniu do osocza przeznaczonego do frakcjonowania odbywają się w zakładzie krwiodawstwa, to w tym wypadku wyznaczenie Osoby Wykwalifikowanej może nie być konieczne, ponieważ te obowiązki może wykonywać Osoba Odpowiedzialna. Odpowiednie ujęcie tej konkretnej sytuacji oraz zapewnienie Osobie Wykwalifikowanej możliwości wykonywania obowiązków i korzystania z uprawnień określa umowa zawarta zgodnie z rozdziałem 7 załącznika nr 2 do rozporządzenia między zakładem frakcjonowania lub wytwórcą produktu końcowego a zakładem krwiodawstwa. Osoba Odpowiedzialna zakładu krwiodawstwa oraz Osoba Wykwalifikowana zakładu frakcjonowania lub wytwórcy produktu końcowego powinni być zaangażowani w sporządzanie tej umowy zgodnie z pkt 3.5 niniejszego Aneksu. Osoba Wykwalifikowana zapewnia przeprowadzenie audytu potwierdzającego, że zakład krwiodawstwa spełnia warunki umowy.”, -
-pkt 4.2 otrzymuje brzmienie:
4.2.
Określa się odpowiedzialność za identyfikowalność produktu, która nie zawiera żadnych luk i pozwala na monitorowanie drogi produktu:1)
od krwiodawcy i donacji w zakładzie krwiodawstwa do zakładu frakcjonowania (odpowiedzialność Osoby Odpowiedzialnej albo Osoby Wykwalifikowanej w zakładzie krwiodawstwa);2)
z zakładu frakcjonowania do wytwórcy produktu leczniczego i każdego dodatkowego zakładu, bez względu na to, czy jest to wytwórca produktu leczniczego, czy wyrobu medycznego (odpowiedzialność Osoby Wykwalifikowanej).”, -
-pkt 6.7 otrzymuje brzmienie:
6.7.
Osocze do frakcjonowania jest zwolnione, tzn. przesunięte, ze statusu kwarantanny, zgodnie z systemem i procedurami zapewniającymi jego odpowiednią jakość niezbędną do wytworzenia produktu końcowego. Przekazanie osocza do zakładu frakcjonowania lub wytwórcy jest możliwe jedynie po udokumentowaniu przez Osobę Odpowiedzialną albo Osobę Wykwalifikowaną (lub w przypadku poboru krwi lub osocza w krajach trzecich - przez osobę posiadającą równoważny zakres odpowiedzialności i kwalifikacji), że osocze do frakcjonowania jest zgodne z wymaganiami i specyfikacjami określonymi w odpowiednich pisemnych umowach, a wszystkie czynności wytwórcze zostały przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi oraz wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.”,
d)
w aneksie 15 pkt 5.15 otrzymuje brzmienie:
5.15.
Walidacja procesowa badanych produktów leczniczych jest opisana w załączniku nr 7
do rozporządzenia oraz w rozporządzeniu 2017/1569, a dla badanych produktów leczniczych
- w Aneksie 13 niniejszego załącznika.
”
,
e)
w aneksie 17 pkt 4.3 otrzymuje brzmienie:
4.3.
Zwalnianie parametryczne może być stosowane wyłącznie do produktów sterylizowanych
w ich bezpośrednim opakowaniu przy użyciu pary wodnej, suchego i gorącego powietrza
lub promieniowania jonizującego (zwolnienie dozymetryczne), zgodnie z wymaganiami
Farmakopei Europejskiej.
”
,
f)
w aneksie 19 pkt 1 otrzymuje brzmienie:
„
1.
Zakres
Niniejszy Aneks zawiera wymagania dotyczące pobierania i utrzymywania referencyjnych
prób materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych lub produktów końcowych oraz
archiwalnych prób produktów końcowych. Specyficzne wymagania dla produktów leczniczych
do badań są określone w załączniku nr 7 do rozporządzenia i rozporządzeniu 2017/1569.
Niniejszy Aneks zawiera także wymagania dotyczące pobierania archiwalnych prób produktów
leczniczych pochodzących z importu równoległego lub dystrybucji równoległej.
”
,
g)
dodaje się aneks 21 w brzmieniu:
„
Aneks 21 Import produktów leczniczych
1.
Zakres Niniejszy Aneks streszcza wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące posiadacza
zezwolenia na wytwarzanie lub import produktu leczniczego w zakresie importu produktów
leczniczych stosowanych u ludzi, importu badanych produktów leczniczych, importu weterynaryjnych
produktów leczniczych spoza terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich
Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze
Gospodarczym. Wymagania zawarte w innych załącznikach do rozporządzenia mają również
zastosowanie, w stosownych przypadkach, do innych prowadzonych działań dotyczących
Dobrej Praktyki Wytwarzania i należy się z nimi zapoznać w celu uzyskania dodatkowych
wskazówek. Niniejszym Aneksem nie są objęte produkty lecznicze, które są wprowadzane
na terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia
o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym wyłącznie
w celu dalszego eksportu i które nie są przetwarzane w żaden sposób ani nie są dopuszczane
do obrotu na terytorium Unii Europejskiej ani państw członkowskich Europejskiego Porozumienia
o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym.
2.
Reguła
2.1.
W niniejszym Aneksie termin „import” odnosi się do czynności polegających na fizycznym
sprowadzeniu produktu leczniczego spoza terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich
Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze
Gospodarczym. Transakcje podatkowe nie są objęte niniejszym Aneksem. Certyfikacja
serii produktu leczniczego lub potwierdzenie etapu wytwarzania serii produktu leczniczego
przez Osobę Wykwalifikowaną następuje tylko po fizycznym imporcie i odprawie celnej
na obszar celny państwa członkowskiego Unii Europejskiej lub państwa członkowskiego
Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze
Gospodarczym. Importowane produkty luzem i produkty pośrednie mogą podlegać dalszym
czynnościom wytwórczym zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem
na prowadzenie badania klinicznego przed certyfikacją serii lub potwierdzeniem etapu
wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną. Miejsca, co do których określono szczególne
obwiązki w zakresie importu produktu leczniczego, produktu luzem lub produktu pośredniego,
to:
1)
fizyczne miejsce importu;
2)
miejsce certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną importowanych produktów leczniczych
lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną dla produktów
luzem lub produktów pośrednich poddawanych dalszemu przetwarzaniu.
Powyższe obowiązki importowe muszą być realizowane przez posiadacza zezwolenia na
wytwarzanie lub import produktu leczniczego w odpowiednim zakresie.
2.2.
Wszystkie etapy wytwarzania importowanych produktów leczniczych w krajach trzecich
są prowadzone zgodnie z niniejszym rozporządzeniem lub równoważnymi standardami oraz
zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego albo pozwoleniem
na prowadzenie badania klinicznego i odpowiednią umową jakościową, jeżeli ich dotyczy.
2.3.
W przypadku produktów dopuszczonych do obrotu na terytorium Unii Europejskiej lub
państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy
o Europejskim Obszarze Gospodarczym całkowita odpowiedzialność za wprowadzenie produktów
leczniczych do obrotu spoczywa na posiadaczu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
2.4.
Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię gwarantuje, że wszystkie produkty lecznicze
przeznaczone do stosowania u ludzi lub zwierząt lub badane produkty lecznicze, które
są importowane do Unii Europejskiej z kraju trzeciego, zostały wytworzone zgodnie
z wytycznymi przedstawionymi w niniejszym rozporządzeniu lub standardami uznanymi
za równoważne, a w przypadku produktów posiadających pozwolenie na dopuszczenie do
obrotu, że zostały zbadane po zaimportowaniu do Unii Europejskiej, chyba że istnieją
odpowiednie ustalenia między Unią Europejską a krajem trzecim, np. umowa o wzajemnym
uznawaniu (MRA) lub protokół w sprawie oceny zgodności oraz akceptacji wyrobów przemysłowych
(ACAA). Dodatkowe wymagania w tym zakresie są zawarte w Aneksie 16 niniejszego załącznika
i w załączniku nr 7 do rozporządzenia - w odniesieniu do badanych produktów leczniczych
(dla ludzi).
2.5.
Badanie w państwie członkowskim Unii Europejskiej lub państwie członkowskim Europejskiego
Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stronie umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym
obejmuje wszystkie badania potrzebne do wykazania, że produkt leczniczy spełnia wymagania
specyfikacji określone w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.
2.6.
Prowadzący działalność wytwórczą lub importową zawiera pisemną umowę z podmiotem odpowiedzialnym
lub sponsorem, zgodnie z rozdziałem 7 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Umowa określa
w szczególności miejsce wytwarzania, w którym jest prowadzona działalność wytwórcza
lub importowa.
3.
Farmaceutyczny System Jakości
3.1.
W miejscu prowadzenia działalności importowej powinien być ustanowiony odpowiednio
szczegółowy Farmaceutyczny System Jakości zgodnie z rozdziałem 1 załącznika nr 2 do
rozporządzenia, odzwierciedlający zakres prowadzonych działań.
3.2.
Przeglądy jakości produktu powinny być przeprowadzane przez Osobę Wykwalifikowaną
w miejscu wskazanym jako miejsce certyfikacji serii produktów importowanych, w tym
produktów importowanych w celu dalszego przetworzenia przed eksportem, z wyjątkiem
badanych produktów leczniczych. Określone obowiązki stron: podmiotu odpowiedzialnego,
importera, wytwórcy w miejscu wytwarzania, w którym prowadzona jest certyfikacja serii
przez Osobę Wykwalifikowaną, oraz wytwórców z kraju trzeciego, w odniesieniu do sporządzania
przeglądów jakości produktu, które zostały wymienione w rozdziale 1 załącznika nr
2 do rozporządzenia, określa się w pisemnych umowach zawieranych między tymi stronami.
Oprócz wymagań dotyczących przeglądu jakości produktu opisanych w rozdziale 1 załącznika
nr 2 do rozporządzenia, gdy pobieranie prób produktu importowanego odbywa się w kraju
trzecim zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika, przegląd jakości produktu zawiera
ocenę, co ma uzasadnić ciągłe poleganie na tej praktyce pobierania prób. Przegląd
jakości produktu obejmuje również przegląd odchyleń związanych z transportem aż do
momentu certyfikacji serii. Szczegółowe wymagania dotyczące pobierania prób i transportu
importowanych produktów są opisane w Aneksie 16 niniejszego załącznika. W ramach tego
przeglądu wyniki analityczne z badań importowanych produktów są porównywane z wynikami
w świadectwie analizy wytwórcy z kraju trzeciego. Wszelkie rozbieżności lub wyniki
poza trendami należy udokumentować i prześledzić.
4.
Pomieszczenia i urządzenia
4.1.
Miejsce prowadzenia działalności importowej musi posiadać właściwe pomieszczenia i
urządzenia, dzięki czemu czynności są wykonywane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki
Wytwarzania.
4.2.
Importowane produkty lecznicze po przyjęciu są poddane kwarantannie do czasu ich zwolnienia
do dalszego przetwarzania, certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania
serii przez Osobę Wykwalifikowaną, zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika. Dla
produktów w kwarantannie są przygotowane wydzielone obszary. Każdy system zastępujący
fizyczną kwarantannę musi zapewniać bezpieczeństwo w taki sam sposób.
5.
Dokumentacja
5.1.
W momencie certyfikacji lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii pełna dokumentacja
serii jest dostępna dla Osoby Wykwalifikowanej, która jest odpowiedzialna za certyfikację
serii lub potwierdzenie etapu wytwarzania serii u posiadacza zezwolenia na wytwarzanie
lub import produktu leczniczego. Inni posiadacze zezwoleń na wytwarzanie lub import
produktu leczniczego zaangażowani w proces importu mają dostęp do dokumentacji serii,
w razie potrzeby zgodnie z działaniami, które są wykonywane w danym miejscu, i zgodnie
z ustaleniami zawartymi w pisemnych umowach między stronami zaangażowanymi w proces
importu.
5.1.1.
W miejscu przeprowadzania certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii
przez Osobę Wykwalifikowaną zapewnia się dostęp do dokumentów, które potwierdzają
certyfikację serii zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika. Częstotliwość, z jaką
pełna dokumentacja serii jest przeglądana w miejscu przeprowadzania certyfikacji lub
potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną, jest uzasadniana
na podstawie oceny ryzyka i zdefiniowana w Farmaceutycznym Systemie Jakości. Powinna
być dostępna dokumentacja potwierdzająca, że Osoba Wykwalifikowana certyfikowała serię
lub potwierdziła etap wytwarzania serii zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu
lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego oraz wszelkimi innymi ograniczeniami
regulacyjnymi, które mogą mieć zastosowanie (np. gdy certyfikat potwierdzający spełnianie
wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania ogranicza działalność do określonych jednostek
produkcyjnych lub budynków w miejscu wytwarzania w kraju trzecim).
5.1.2.
Dokumentacja w miejscu fizycznego importu zawiera co najmniej szczegóły dotyczące
transportu i przyjęcia produktu zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika.
5.1.3.
Odpowiednia dokumentacja zamówienia i dostawy jest dostępna do wglądu w miejscu wskazanym
jako miejsce certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę
Wykwalifikowaną i wskazuje:
1)
miejsce, z którego produkt został wysłany (pochodzenie produktu);
2)
miejsce fizycznego importu;
3)
szczegóły wysyłki, w tym zapisy dotyczące trasy transportu i monitorowania temperatury
oraz dokumenty celne, takie jak list przewozowy, dokumentacja frachtu lub deklaracja
celna importu, jeżeli mają zastosowanie.
5.2.
Dokumentację przechowuje się zgodnie z wymaganiami rozdziału 4 załącznika nr 2 do
rozporządzenia. Wytwórca w miejscu wytwarzania, w którym jest prowadzona certyfikacja
serii przez Osobę Wykwalifikowaną, gwarantuje, że w miejscu wytwarzania w kraju trzecim
są stosowane zasady przechowywania dokumentacji odpowiadające wymaganiom Unii Europejskiej.
5.3.
Dokumentacja serii, w tym certyfikaty serii, dostarczone przez miejsce wytwarzania
z kraju trzeciego, ma format zrozumiały dla importera. Może być konieczne dostarczenie
dokumentów w więcej niż jednym języku, aby ułatwić ich zrozumienie.
5.4.
Powinny istnieć udokumentowane dowody na to, że w miejscu, gdzie odbywa się certyfikacja
serii przez Osobę Wykwalifikowaną, dokonuje się kwalifikacji wytwórcy z kraju trzeciego
i regularnie monitoruje jego działalność przez okresowe audyty na miejscu (przeprowadzane
przez wytwórcę lub importera, u którego odbywa się certyfikacja serii przez Osobę
Wykwalifikowaną albo przez stronę trzecią w jego imieniu) zgodnie z Aneksem 16 do
niniejszego załącznika. Jest to potwierdzenie, że importowane produkty są wytwarzane
zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania lub równoważnymi wymaganiami oraz
pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego.
5.5.
W przypadku gdy seria została podzielona, a poszczególne części serii są importowane
oddzielnie, dokumentacja potwierdzająca przeprowadzenie bilansu ilościowego jest dostępna
w miejscu przeprowadzania certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną. Wszelkie
rozbieżności należy zbadać pod nadzorem Osoby Wykwalifikowanej certyfikującej serię.
6.
Czynności
6.1.
Gwarantuje się, że w miejscu prowadzenia certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną
jest wdrożony program ciągłego badania stabilności, zgodnie z wymaganiami rozdziału
6 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Program ciągłego badania stabilności może być
realizowany w miejscu wytwarzania w kraju trzecim jako działalność zlecona na zewnątrz,
pod warunkiem że Osoba Wykwalifikowana posiada wszystkie niezbędne informacje, aby
mieć pewność co do utrzymania odpowiedniej jakości produktu. Szczegóły programu ciągłego
badania stabilności, takie jak protokoły, wyniki i raporty, są dostępne do wglądu
w miejscu przeprowadzania certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną.
6.2.
Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię jest odpowiedzialna za to, aby zgodnie z
wymaganiami zostały umieszczone na opakowaniu zabezpieczenia obejmujące niepowtarzalny
identyfikator oraz element uniemożliwiający naruszenie opakowania.
6.3.
Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię jest również odpowiedzialna za to, aby próby
referencyjne i archiwalne zostały pobrane zgodnie z wymaganiami zawartymi w Aneksie
19 niniejszego załącznika oraz w załączniku nr 7 do rozporządzenia.
7.
Reklamacje, wady jakościowe i wycofanie produktu
7.1.
Pomiędzy importerem, wytwórcą z kraju trzeciego i podmiotem odpowiedzialnym lub sponsorem
istnieją odpowiednie pisemne uregulowania dotyczące rozpatrywania reklamacji, wad
jakościowych i wycofania produktów, zgodnie z wymaganiami określonymi w rozdziale
8 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
”
;
5)
w załączniku nr 6 do rozporządzenia pkt 1.10 otrzymuje brzmienie:
1.10.
Zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania jest obowiązkowa dla wszystkich produktów leczniczych
posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Wytwarzanie badanych produktów
leczniczych musi być również zgodne z wymaganiami określonymi w rozporządzeniu 2017/1569.
Produkty lecznicze terapii zaawansowanej - wyjątki szpitalne muszą być wytwarzane
zgodnie ze standardami jakości równoważnymi standardom wytwarzania produktów leczniczych
terapii zaawansowanej posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.
”
;
6)
dodaje się załącznik nr 7 do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku do
niniejszego rozporządzenia.
§ 2.
1.
Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wszczętych
i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia, stosuje
się przepisy dotychczasowe.
2.
Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów badanego produktu leczniczego, którzy
wytwarzają produkt na potrzeby badania klinicznego, dla którego zostało wydane pozwolenie
na prowadzenie badania klinicznego na podstawie art. 37l ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne w brzmieniu obowiązującym przed dniem 14 kwietnia 2023 r., wszczętych i niezakończonych
przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia, stosuje się przepisy dotychczasowe,
jednak nie dłużej niż do dnia 31 stycznia 2025 r.
§ 3.
Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie miesiąca od dnia ogłoszenia.
1)
Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie §
1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 18 grudnia 2023 r. w sprawie
szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 2704).
2)
Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia
Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie
badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy
2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016,
str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022,
str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r.
uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez
określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych
produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji
(Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12).
Załącznik - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi
Użyte w załączniku określenia oznaczają:
1)
produkt porównawczy - badany produkt leczniczy używany w badaniach klinicznych jako
produkt referencyjny lub placebo;
2)
randomizacja - proces przydzielenia uczestników badania do grupy leczonej lub kontrolnej,
z zastosowaniem losowego przydziału do grup w celu zmniejszenia błędu systematycznego;
3)
termin ważności - datę umieszczoną na opakowaniu lub etykietach badanych produktów
leczniczych, określającą czas, do którego upłynięcia oczekuje się, że badany produkt
leczniczy spełnia wymagania specyfikacji ustalonej na koniec okresu ważności, jeżeli
będzie przechowywany w określonych warunkach, i po którego upłynięciu produkt nie
powinien być użyty;
4)
wysyłka - procesy pakowania do wysłania i dostarczania zamówionych produktów leczniczych
przeznaczonych do badań klinicznych;
5)
zamówienie - zlecenie wytworzenia lub zapakowania, lub wysyłki określonej liczby opakowań
badanego produktu leczniczego, przekazane wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu;
6)
zaślepianie - celowe zamaskowanie tożsamości badanego produktu leczniczego zgodnie
z instrukcjami sponsora.
WPROWADZENIE
Niniejszy załącznik służy stosowaniu art. 63 ust. 1 akapit drugi rozporządzenia Parlamentu
Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych
produktów leczniczych stosowanych u ludzi i uchylającego dyrektywę 2001/20/WE (Dz.
Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, z późn. zm.1)Zmiany wymienionego rozporządzenia zostały ogłoszone w Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016,
str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022,
str. 5.), zwanego dalej „rozporządzeniem nr 536/2014”.
Niniejszy załącznik uzupełnia rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2017/1569 z dnia
23 maja 2017 r. uzupełniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE)
nr 536/2014 przez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu
do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia
inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12), zwane dalej „rozporządzeniem
2017/1569”.
Niniejszy załącznik określa odpowiednie narzędzia do rozwiązywania problemów dotyczących
badanych produktów leczniczych w odniesieniu do Dobrej Praktyki Wytwarzania. Narzędzia
te są elastyczne, tak aby można było uwzględnić zmiany następujące w miarę wzrostu
wiedzy o procesie wytwarzania, odpowiednie do etapu rozwoju produktu leczniczego.
Badany produkt leczniczy został zdefiniowany w art. 2 ust. 2 pkt 5 rozporządzenia
nr 536/2014 jako produkt leczniczy, który jest badany lub stosowany w badaniu klinicznym
jako produkt referencyjny, w tym jako placebo, a wytwarzanie oznacza całkowite i częściowe
wytwarzanie, jak również różne procesy podziału, pakowania i etykietowania, w tym
zaślepianie, co określono w art. 2 ust. 2 pkt 24 tego rozporządzenia.
Zgodnie z art. 63 ust. 1 rozporządzenia nr 536/2014 badane produkty lecznicze wytwarza
się z zastosowaniem Dobrej Praktyki Wytwarzania, która zapewnia ich jakość, a tym
samym bezpieczeństwo uczestników oraz wiarygodność i odporność danych klinicznych
uzyskanych w ramach badania klinicznego.
Dobra Praktyka Wytwarzania badanych produktów leczniczych została określona w rozporządzeniu
2017/1569 oraz w niniejszym załączniku.
W stosownych przypadkach wytwórcy i krajowe organy kompetentne biorą również pod uwagę
szczegółowe wytyczne, o których mowa w art. 47 akapit drugi dyrektywy Parlamentu Europejskiego
i Rady 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego
się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001,
str. 67 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 27, str. 69, z późn.
zm.2)Zmiany wymienionej dyrektywy zostały ogłoszone w Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003, str.
30 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346, Dz. Urz. UE
L 159 z 27.06.2003, str. 46 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t.
31, str. 253, Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 34 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie
specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 262, Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 85 - Dz.
Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 313, Dz. Urz. UE L 230 z
24.08.2006, str. 12, Dz. Urz. UE L 378 z 27.12.2006, str. 1, Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007,
str. 121, Dz. Urz. UE L 81 z 20.03.2008, str. 51, Dz. Urz. UE L 87 z 31.03.2009, str.
174, Dz. Urz. UE L 168 z 30.06.2009, str. 33, Dz. Urz. UE L 242 z 15.09.2009, str.
3, Dz. Urz. UE L 348 z 31.12.2010, str. 74, Dz. Urz. UE L 174 z 01.07.2011, str. 74,
Dz. Urz. UE L 276 z 21.10.2011, str. 63, Dz. Urz. UE L 131 z 22.05.2012, str. 11,
Dz. Urz. UE L 299 z 27.10.2012, str. 1, Dz. Urz. UE L 117 z 05.05.2017, str. 1, Dz.
Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44, Dz. Urz. UE L 4 z 07.01.2019, str. 24, Dz. Urz.
UE L 198 z 25.07.2019, str. 241, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 4 oraz Dz. Urz.
UE L 157 z 20.06.2023, str. 1.), w szczególności wymagania rozdziału 2 i 6 załącznika nr 2 do rozporządzenia, oraz
inne przewodniki publikowane przez Komisję Europejską w części III tomu 4 Eudralex
(np. wytyczne Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q9 (Quality Risk Management) i ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), wzór certyfikatu zwolnienia serii badanego produktu leczniczego, wytyczne dotyczące
odpowiedzialności sponsora w odniesieniu do postępowania i wysyłki badanych produktów
leczniczych.
Rozporządzenie nr 536/2014 nie określa wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania dla substancji
czynnych stosowanych do wytwarzania badanych produktów leczniczych. W przypadku gdy
badanie kliniczne ma być przeprowadzone w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie
do obrotu, należy wziąć pod uwagę wymagania określone w załączniku nr 3 do rozporządzenia.
Procedury muszą być elastyczne, aby zapewnić możliwość zmian, ponieważ wiedza na temat
procesu wzrasta, oraz odpowiednie do etapu rozwoju produktu leczniczego.
W badaniach klinicznych może zaistnieć dodatkowe ryzyko dla uczestników badań w porównaniu
z pacjentami leczonymi produktami leczniczymi dopuszczonymi do obrotu. Celem zastosowania
Dobrej Praktyki Wytwarzania do wytwarzania i importu badanych produktów leczniczych
jest zagwarantowanie, że uczestnik badania nie będzie narażony na nadmierne ryzyko
i że na wyniki badań klinicznych nie będą miały wpływu nieodpowiednia jakość, bezpieczeństwo
lub skuteczność badanego produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego wytwarzania
lub importu. Jednocześnie celem wdrożenia wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania jest
zagwarantowanie, że istnieje zgodność między seriami tego samego badanego produktu
leczniczego, używanego w tych samych albo różnych badaniach klinicznych, oraz że zmiany
podczas rozwoju badanego produktu leczniczego są odpowiednio uzasadnione i udokumentowane.
Stopień złożoności wytwarzania badanych produktów leczniczych jest wyższy w porównaniu
z wytwarzaniem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu ze względu na brak utrwalonych
sposobów postępowania, różnorodność projektów badań klinicznych i różne sposoby pakowania.
Randomizacja i zaślepianie dodatkowo zwiększają ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego
i pomieszania produktów. Ponadto mogą zachodzić inne okoliczności, takie jak niepełna
wiedza na temat siły działania i toksyczności badanego produktu leczniczego, brak
pełnej walidacji procesu, przepakowanie lub zmiana wprowadzona do produktu leczniczego
posiadającego dopuszczenie do obrotu. Te wyzwania wymagają od personelu pełnego zrozumienia
i przeszkolenia w stosowaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do badanych
produktów leczniczych. Wzrost stopnia skomplikowania procesów wytwarzania wymaga skutecznego
systemu zapewnienia jakości.
Aby wytwórcy mogli stosować wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do
badanych produktów leczniczych oraz przestrzegać tych wymagań, jest konieczna współpraca
między wytwórcami i sponsorami badań klinicznych. Współpraca powinna być opisana w
umowie między sponsorem a wytwórcą, zgodnie z pkt 4 preambuły rozporządzenia 2017/1569.
1.
Zakres
Treść niniejszego załącznika ma zastosowanie do wytwarzania lub importu badanych produktów
leczniczych stosowanych u ludzi.
Szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania badanych produktów leczniczych stosowanych
u ludzi nie mają zastosowania do wytwarzania lub importu badanych produktów leczniczych
terapii zaawansowanej. Zgodnie z art. 16 rozporządzenia 2017/1569 wymagania Dobrej
Praktyki Wytwarzania należy dostosować do specyfiki produktów leczniczych terapii
zaawansowanej zgodnie z podejściem opartym na ryzyku i zgodnym z wymaganiami Dobrej
Praktyki Wytwarzania mającymi zastosowanie do produktów leczniczych terapii zaawansowanej
posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Te wymagania są określone w załączniku
nr 6 do rozporządzenia.
Rekonstytucja badanych produktów leczniczych nie jest uważana za wytwarzanie, a zatem
nie jest objęta niniejszym rozporządzeniem. Rekonstytucja jest rozumiana jako prosty
proces rozpuszczania albo dyspergowania badanego produktu leczniczego w celu podania
go uczestnikowi badania, albo rozcieńczania, albo mieszania badanego produktu leczniczego
z inną substancją używaną jako nośnik w celu podania go uczestnikowi badania. Rekonstytucja
nie jest mieszaniem kilku składników, w tym substancji czynnej, w celu wytworzenia
badanego produktu leczniczego. Badany produkt leczniczy musi istnieć przed procesem
zdefiniowanym jako rekonstytucja. Rekonstytucję należy przeprowadzić przed podaniem
tak szybko, jak jest to możliwe, i należy ją opisać w dokumentacji dołączonej do wniosku
o rozpoczęcie badania klinicznego oraz w dokumencie dostępnym w ośrodku badań klinicznych.
Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do procesów, o których mowa w art. 61 ust.
5 rozporządzenia nr 536/2014.
2.
Farmaceutyczny System Jakości
Farmaceutyczny System Jakości jest wymagany od wytwórcy zgodnie z art. 5 rozporządzenia
2017/1569. Farmaceutyczny System Jakości zaprojektowany, ustanowiony i poddawany przeglądowi
przez wytwórcę powinien być opisany w procedurach w odniesieniu do badanych produktów
leczniczych, z uwzględnieniem przepisów rozdziału 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
Specyfikacje produktu i instrukcje wytwarzania mogą ulegać zmianom podczas rozwoju
badanego produktu leczniczego, ale należy udokumentować i utrzymywać pełną kontrolę
nad zmianami oraz zapewniać możliwość prześledzenia historii zmian. Odstępstwa od
uprzednio ustalonych specyfikacji i instrukcji oraz zastosowane odpowiednie działania
korygujące i zapobiegawcze są rejestrowane i wyjaśniane.
Wybór, kwalifikacja, zatwierdzenie i monitorowanie dostawców materiałów wyjściowych
oraz nabywanie i akceptowanie materiałów wyjściowych są udokumentowane jako część
Farmaceutycznego Systemu Jakości, aby zapewnić integralność łańcucha dostaw i ochronę
przed produktami sfałszowanymi. Poziom nadzoru jest proporcjonalny do ryzyka, jakie
stwarzają poszczególne materiały, i uwzględnia ich pochodzenie, proces wytwarzania,
złożoność łańcucha dostaw oraz końcowe zastosowanie w badanym produkcie leczniczym.
Dowody potwierdzające zatwierdzenie każdego dostawcy i każdego materiału są dokumentowane
i przechowywane.
2.1.
Podstawowa dokumentacja produktu
Podstawowa dokumentacja produktu, zgodnie z art. 2 pkt 3 rozporządzenia 2017/1569,
zawiera wszystkie istotne dokumenty referencyjne, w celu potwierdzenia, aby wytwarzanie
badanych produktów leczniczych było zgodne z Dobrą Praktyką Wytwarzania i z pozwoleniem
na prowadzenie badania klinicznego. Podstawowa dokumentacja produktu jest jednym z
istotnych elementów Farmaceutycznego Systemu Jakości.
Odpowiednie części podstawowej dokumentacji produktu są dostępne przed rozpoczęciem
wytwarzania pierwszej serii badanego produktu leczniczego do badania klinicznego.
Podstawowa dokumentacja produktu podlega na bieżąco aktualizacji, w miarę rozwoju
produktu, co zapewnia odpowiednie śledzenie historii zmian w odniesieniu do poprzednich
wersji. Podstawowa dokumentacja produktu zawiera w szczególności:
1)
specyfikację i metody analityczne dla materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych,
produktu pośredniego, produktu luzem i produktu końcowego;
2)
metody wytwarzania;
3)
opis badania podczas procesu wytwarzania i metody badania;
4)
zatwierdzony wzór etykiety;
5)
odpowiednie pozwolenia na prowadzenie badań klinicznych i ich zmiany, protokoły badań
klinicznych i kodów randomizacyjnych - stosownie do przypadku;
6)
odpowiednie uzgodnienia techniczne ze zleceniodawcami i zleceniobiorcami, jeżeli jest
to zasadne;
7)
plany i raporty z badań stabilności;
8)
szczegółowe informacje w odniesieniu do planów poboru i uzgodnień, dotyczące prób
referencyjnych i archiwalnych;
9)
warunki przechowywania i transportu;
10)
szczegółowe informacje dotyczące łańcucha dostaw, w tym miejsca wytwarzania, pakowania,
etykietowania i kontroli badanych produktów leczniczych - w formie kompleksowego schematu,
jeżeli to możliwe.
Wymieniona lista dokumentów nie jest wyczerpująca i kompletna. Zawartość podstawowej
dokumentacji produktu może się różnić w zależności od badanego produktu leczniczego
i etapu rozwoju.
Jeżeli różne etapy wytwarzania są przeprowadzane w różnych miejscach pod nadzorem
różnych Osób Wykwalifikowanych, dopuszcza się tworzenie oddzielnych podstawowych dokumentacji
produktu, które zawierają informacje ograniczone do działań wykonywanych w tych miejscach.
W miejscu wytwarzania zapewnia się dostęp do niezbędnej dokumentacji zawartej w podstawowej
dokumentacji produktu, ze zmianami wprowadzonymi do tej dokumentacji, tak aby było
możliwe wykonanie odpowiednich działań.
3.
Personel
Wymagania dotyczące personelu zostały określone w art. 6 rozporządzenia 2017/1569.
W odpowiednich przypadkach należy również uwzględnić wymagania rozdziału 2 załącznika
nr 2 do rozporządzenia.
Personel wykonujący prace związane z wytwarzaniem, importem, przechowywaniem lub obsługą
badanych produktów leczniczych jest odpowiednio przeszkolony w zakresie specyficznych
wymagań dotyczących tego rodzaju produktów.
Każda seria powinna być wytworzona przez niezależny personel odpowiedzialny za produkcję
i kontrolę jakości, nawet w przypadku gdy personel zaangażowany w wytwarzanie lub
import badanych produktów leczniczych jest niewielki.
Osoba Wykwalifikowana musi spełniać wymagania określone w art. 48 ustawy z dnia 6
września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2024 r. poz. 686) i art. 61 ust.
2 lit. b rozporządzenia nr 536/2014.
Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej są określone w art. 62 rozporządzenia nr 536/2014
i szczegółowo opisane w art. 12 rozporządzenia 2017/1569.
Osoba Wykwalifikowana, która certyfikuje serię badanych produktów leczniczych do użycia
w badaniu klinicznym, musi posiadać szeroką wiedzę na temat rozwoju farmaceutycznego,
procesów badań klinicznych i łańcucha dostaw danej serii oraz zapewniać, że są stosowane
systemy spełniające wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania.
4.
Pomieszczenia i urządzenia
Wiedza na temat toksyczności, siły działania i ewentualnych właściwości uczulających
badanych produktów leczniczych może być niepełna, co wymusza konieczność ograniczenia
do minimum ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego. Projekt pomieszczeń i wyposażenia,
kontrole i metody badań oraz limity akceptacji stosowane po czyszczeniu odzwierciedlają
to ryzyko i uwzględniają zasady zarządzania ryzykiem jakości wyszczególnione w rozdziałach
3 i 5 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
Wytwarzanie kampanijne to wytwarzanie kolejnych serii tego samego produktu w określonym
czasie i w warunkach ścisłego przestrzegania przyjętych środków kontrolnych zabezpieczających
przed przeniesieniem zanieczyszczeń do innego produktu, po którym jest przeprowadzana
odpowiednia (zwalidowana) procedura czyszczenia. Jeżeli jest to zasadne, bierze się
pod uwagę możliwość prowadzenia wytwarzania kampanijnego. Przy wyborze środka czyszczącego
bierze się pod uwagę rozpuszczalność produktu.
Proces zarządzania ryzykiem jakości obejmujący siłę działania i ocenę toksykologiczną
stosuje się, aby oceniać i kontrolować ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego, jakie stwarzają
wytwarzane badane produkty lecznicze. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują:
1)
projekt pomieszczeń i wyposażenia oraz ich użytkowanie;
2)
przepływ pracowników i materiałów;
3)
kontrole mikrobiologiczne;
4)
właściwości fizykochemiczne substancji czynnej;
5)
charakterystykę procesu;
6)
procesy czyszczenia;
7)
możliwości analityczne w odniesieniu do odpowiednich limitów ustanowionych na podstawie
oceny badanych produktów leczniczych.
Przewiduje się, że pomieszczenia i wyposażenie są kwalifikowane zgodnie z Aneksem
15 załącznika nr 5 do rozporządzenia.
5.
Dokumentacja
Dokumentacja jest przygotowywana i nadzorowana zgodnie z wymaganiami zawartymi w rozdziale
4 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Okres przechowywania instrukcji i zapisów wymaganych
do wykazania zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania jest określony dla danego rodzaju
dokumentu zgodnie z art. 8 rozporządzenia 2017/1569. Zgodnie z art. 8 ust. 1 rozporządzenia
2017/1569 dokumentacja jest spójna z podstawową dokumentacją produktu. Dokumenty będące
częścią podstawowej dokumentacji produktu przechowuje się przez co najmniej 5 lat
zgodnie z wymaganiami art. 8 ust. 3 rozporządzenia 2017/1569.
Zgodnie z art. 58 rozporządzenia nr 536/2014 sponsor ma określone obowiązki w zakresie
przechowywania dokumentacji badania klinicznego i jest obowiązany do przechowywania
takiej dokumentacji przez co najmniej 25 lat od dnia zakończenia badania. Jeżeli sponsor
i wytwórca nie są tym samym podmiotem, sponsor musi dokonać odpowiednich ustaleń z
wytwórcą, aby spełnić wymóg dotyczący przechowywania dokumentacji badania klinicznego.
Uzgodnienia dotyczące rodzaju dokumentów, które należy przechowywać, oraz sposobu
ich przechowywania powinny zostać określone w umowie między sponsorem a wytwórcą.
5.1.
Specyfikacje i instrukcje
Specyfikacje materiałów wyjściowych, bezpośrednich materiałów opakowaniowych, produktów
pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych, wewnętrzne przepisy dotyczące wytwarzania
oraz instrukcje wytwarzania i pakowania powinny oddawać, najdokładniej jak to możliwe,
aktualny stan wiedzy. Dokumenty te należy przeglądać w miarę postępu prac rozwojowych
nad produktem leczniczym i aktualizować, jeżeli jest to konieczne. Każda nowa wersja
powinna uwzględniać najnowsze dane, aktualnie stosowaną technologię, zmiany w prawie
i zmiany we właściwej farmakopei oraz umożliwiać prześledzenie historii zmian w odniesieniu
do poprzedniego dokumentu. Wszystkie zmiany powinny być wprowadzane zgodnie z procedurami,
które uwzględniają każdy możliwy wpływ zmiany na jakość produktu leczniczego, jak
również na jego stabilność i biorównoważność. W proces zatwierdzania instrukcji i
zmian musi być zaangażowany personel odpowiedzialny w miejscu wytwarzania za działania
w tym zakresie.
Wprowadzone zmiany należy pisemnie uzasadnić, a skutki zmian związane z badanym produktem
leczniczym i wszelkimi trwającymi badaniami klinicznymi - wyjaśnić i udokumentować.
5.2.
Zamówienie
Wytwórca przechowuje zamówienie na badane produkty lecznicze jako część dokumentacji
serii. Zamówienie na badany produkt leczniczy musi zawierać żądanie wytworzenia lub
zapakowania określonej liczby dawek jednostkowych lub ich dystrybucji i jest przekazane
wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu. Zamówienie powinno być złożone w formie
pisemnej albo za pośrednictwem środków komunikacji elektronicznej oraz musi być sporządzone
na tyle precyzyjnie, aby uniknąć wszelkich niejednoznaczności. Zamówienie powinno
być formalnie zatwierdzone przez sponsora lub jego przedstawiciela i odnosić się do
odpowiedniej podstawowej dokumentacji produktu i odpowiedniego protokołu badań klinicznych.
5.3.
Przepisy wytwarzania i instrukcje procesowe
Dla każdej operacji wytwórczej lub dostawy należy sporządzić odpowiednie i zrozumiałe
pisemne instrukcje i zapisy z wykorzystaniem informacji dotyczących konkretnego badania
klinicznego wyszczególnionych w podstawowej dokumentacji produktu. Zapisy mają szczególne
znaczenie dla przygotowania ostatecznej wersji dokumentów, które będą stosowane podczas
rutynowej produkcji po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Odpowiednie informacje, w tym informacje o warunkach przechowywania, zawarte w podstawowej
dokumentacji produktu są wykorzystywane przy redagowaniu szczegółowych instrukcji
wytwarzania, pakowania, badań kontroli jakości i przechowywania.
5.4.
Instrukcje pakowania
Badane produkty lecznicze są zwykle pakowane indywidualnie dla każdego uczestnika
włączonego do badania klinicznego. Liczba jednostkowych opakowań powinna zostać określona
przed rozpoczęciem pakowania, z uwzględnieniem opakowań potrzebnych do przeprowadzenia
kontroli jakości oraz przechowywania prób archiwalnych. Wytwórca dokonuje odpowiednich
uzgodnień, np. ze sponsorem czy z pracownikami kontroli jakości, aby zagwarantować,
że na każdym etapie przetwarzania została uwzględniona odpowiednia ilość każdego z
wymaganych produktów.
Specyfikacja, tworzenie, kontrola, zapewnienie bezpieczeństwa, dystrybucja, stosowanie
i przechowywanie kodów randomizacyjnych stosowanych do pakowania badanych produktów
leczniczych, a także mechanizm odkodowywania powinny być opisane w procedurach. Zapisy
z tych procesów należy przechowywać.
5.5.
Zapisy serii
W zapisach serii są zawarte informacje, które umożliwiają dokładne odtworzenie kolejnych
działań. Zapisy zawierają wszelkie istotne uwagi uzasadniające zastosowane procedury
i wprowadzone zmiany, zwiększające wiedzę o produkcie, służące udoskonalaniu działalności
wytwórczej i dokumentujące odchylenia od wcześniej określonych wymagań.
Zapisy wytwarzania serii powinny być przechowywane przez wytwórcę przez co najmniej
pięć lat po zakończeniu albo formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego,
w którym została użyta dana seria, zgodnie z art. 8 ust. 3 rozporządzenia 2017/1569.
6.
Produkcja
6.1.
Materiały opakowaniowe
W specyfikacji oraz badaniach w ramach kontroli jakości są uwzględnione wymagania,
które zapobiegają nieumyślnym odślepieniom spowodowanym przez zmiany w wyglądzie poszczególnych
serii materiału opakowaniowego.
6.2.
Operacje wytwarzania
Podczas prac rozwojowych powinny być określone krytyczne parametry i kontrole wewnątrzprocesowe
stosowane przede wszystkim do kontrolowania procesu. Na podstawie nabytych doświadczeń
wynikających z wcześniejszych etapów prac rozwojowych mogą być określone tymczasowe
wartości parametrów procesu i sposoby kontroli procesu. Personel kluczowy powinien
je starannie analizować, aby opracować niezbędne instrukcje, a następnie ciągle aktualizować
z uwzględnieniem doświadczenia zdobytego podczas produkcji. Określenie i kontrolowanie
parametrów powinno być uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy.
Zgodnie z art. 9 ust. 3 rozporządzenia 2017/1569 proces wytwarzania badanych produktów
leczniczych nie musi być walidowany w stopniu wymaganym dla produkcji rutynowej, ale
podlega walidacji w całości w zakresie, w jakim jest to właściwe ze względu na etap
rozwoju produktu. Walidacja powinna być dokumentowana zgodnie z wymaganiami wyszczególnionymi
w Aneksie 15 załącznika nr 5 do rozporządzenia. Wytwórca identyfikuje etapy procesu,
które zapewniają bezpieczeństwo uczestników badania klinicznego oraz wiarygodność
i odporność danych klinicznych uzyskanych w ramach badania klinicznego, zgodnie z
art. 9 ust. 3 rozporządzenia 2017/1569.
Aby zapobiec zanieczyszczeniom krzyżowym, powinny być dostępne pisemne procedury czyszczenia
i metody analityczne do weryfikacji procesu czyszczenia.
W przypadku produktów sterylnych walidacja procesów sterylizacji jest przeprowadzana
według takich samych standardów, jakie stosuje się dla produktów leczniczych dopuszczonych
do obrotu, i uwzględnia wymagania dotyczące wytwarzania produktów sterylnych zawarte
w Aneksie 1 załącznika nr 5 do rozporządzenia. Aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania
badanych produktów leczniczych pochodzenia biotechnologicznego i biologicznego, kiedy
jest to wymagane, należy wykazać, że inaktywacja lub usuwanie wirusów i innych zanieczyszczeń
pochodzenia biologicznego zostały wykonane z uwzględnieniem najlepszej wiedzy i metod
naukowych określonych w dostępnych wytycznych w tej dziedzinie.
Walidacja procesów aseptycznych stwarza specyficzne problemy w przypadku małej serii.
Liczba napełnionych jednostek może wtedy odpowiadać maksymalnej liczbie jednostek
napełnianych w czasie produkcji. Jeżeli jest to wykonalne oraz odzwierciedla proces
wytwarzania, to w celu symulacji danego procesu napełnia się pożywką większą liczbę
jednostek, aby otrzymać wyniki o większej wiarygodności. Napełnianie i zamykanie jest
często operacją ręczną lub półautomatyczną, która stanowi duże wyzwanie dla zapewnienia
sterylności, dlatego należy zwrócić większą uwagę na szkolenie operatorów i walidację
techniki aseptycznej poszczególnych operatorów.
6.3.
Modyfikacja produktów porównawczych
Jeżeli produkt porównawczy jest modyfikowany, zapewnia się dostępność danych, np.
dotyczących stabilności, porównania uwalniania lub porównania biodostępności, w celu
wykazania, że wprowadzone zmiany nie wpływają w istotny sposób na pierwotne cechy
jakościowe produktu.
Termin ważności podany dla produktu porównawczego w oryginalnym opakowaniu może nie
mieć zastosowania do tego produktu po przepakowaniu go do innego pojemnika, który
może nie zapewniać równoważnej ochrony lub który może wykazywać niezgodność z tym
produktem. Termin ponownego badania to termin, w którym materiał powinien zostać ponownie
zbadany, aby można się było upewnić, że nadal jest zdatny do użycia. Odpowiedni termin
ponownego badania, uwzględniający rodzaj produktu, właściwości pojemnika oraz warunki
przechowywania, jakim może być poddany produkt, powinien zostać ustalony przez sponsora
lub przedstawiciela sponsora. Taki termin powinien być uzasadniony i nie przekraczać
terminu ważności produktu leczniczego w opakowaniu oryginalnym. Powinna istnieć zgodność
terminu ważności i czasu trwania badania klinicznego.
Próbę referencyjną produktu porównawczego, który został przepakowany lub zakodowany
w celu zaślepienia, należy pobrać w punkcie reprezentatywnym dla dodatkowego procesu
przetwarzania i zachować, ponieważ dodatkowy etap przetwarzania może mieć wpływ na
stabilność produktu. Próba może być również potrzebna do celów identyfikacyjnych,
jeżeli będzie prowadzone postępowanie wyjaśniające w związku z wadą jakościową, czego
nie obejmuje próba pobrana w procesie wytwarzania produktu komercyjnego.
6.4.
Operacje zaślepiania
W przypadku badanych produktów leczniczych, które są zaślepione, tworzy się system
zapewniający osiągnięcie i utrzymanie zaślepienia, umożliwiając w razie potrzeby identyfikację
zaślepionego badanego produktu leczniczego, w tym numeru serii produktu, przed operacją
zaślepiania. W nagłych wypadkach należy zapewnić możliwość szybkiej identyfikacji
badanego produktu leczniczego. W przypadku gdy wytwórcy przekazano odpowiedzialność
za tworzenie kodów randomizacji, wytwórca przed dostarczeniem badanych produktów leczniczych
do ośrodka prowadzącego badanie kliniczne powinien umożliwić dostęp do odślepionych
informacji właściwemu, odpowiedzialnemu personelowi tego ośrodka.
Jeżeli badany produkt leczniczy jest zaślepiany, termin ważności wyznacza się, biorąc
pod uwagę najkrótszy, aby utrzymać zaślepienie, termin ważności tego produktu.
6.5.
Pakowanie
Podczas pakowania badanych produktów leczniczych może wystąpić konieczność jednoczesnej
pracy z innymi produktami leczniczymi na tej samej linii pakującej. Ryzyko niezamierzonego
pomieszania produktów musi być zminimalizowane przez zastosowanie odpowiednich procedur
lub specjalistycznego wyposażenia oraz przez odpowiednie szkolenie personelu. Dokumentacja
musi być wystarczająca, aby można było wykazać, że podczas każdej operacji pakowania
została utrzymana odpowiednia segregacja.
Proces pakowania i oznakowania badanych produktów leczniczych jest zwykle bardziej
skomplikowany i bardziej podatny na nieprawidłowości, które są także trudniejsze do
wykrycia niż w przypadku produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu, szczególnie
wtedy, gdy zaślepiane produkty mają podobny wygląd. Wprowadza się wzmożone środki
ostrożności zapobiegające błędom podczas etykietowania, takie jak rozliczanie ilości
etykiet, kontrola czystości linii oraz prowadzanie sprawdzeń podczas procesu przez
odpowiednio przeszkolony personel.
Opakowanie musi zapewniać dobry stan badanego produktu leczniczego w czasie transportu
i przechowywania w miejscach czasowego składowania. Każde otwarcie lub naruszenie
opakowania zewnętrznego podczas transportu powinno być łatwo dostrzegalne.
Operacje przepakowania mogą być wykonywane przez upoważniony personel w podmiotach
leczniczych, o których mowa w art. 61 ust. 5 lit. a rozporządzenia nr 536/2014, spełniających
zawarte tam wymagania.
6.6.
Etykietowanie
Etykietowanie badanych produktów leczniczych następuje zgodnie z art. 66-69 rozporządzenia
nr 536/2014. Wykaz informacji, które są umieszczone na etykiecie, znajduje się w załączniku
VI do rozporządzenia nr 536/2014. Proces etykietowania przeprowadza się w miejscu
wytwarzania, które spełnia wymagania określone w art. 61 ust. 2 rozporządzenia nr
536/2014, zatwierdzonym przez organ kompetentny.
Jeżeli wystąpi konieczność zmiany terminu ważności, na badanym produkcie leczniczym
umieszcza się dodatkową etykietę. Na dodatkowej etykiecie należy umieścić nowy termin
ważności oraz powtórzyć numer serii produktu i numer referencyjny badania klinicznego.
Dodatkowa etykieta może przykryć poprzedni termin ważności, lecz ze względu na kontrolę
jakości nie może przykrywać oryginalnego numeru serii.
Czynność ponownego etykietowania jest przeprowadzana przez odpowiednio wyszkolony
personel zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i określonymi standardowymi
procedurami operacyjnymi oraz jest sprawdzana przez drugą osobę. Dodatkowe oznakowanie
jest odpowiednio dokumentowane w zapisach serii. Aby uniknąć pomyłek, dodatkowe czynności
związane z etykietowaniem należy przeprowadzać w miejscu, które jest oddzielone od
innych działań lub trwale wydzielone.
Kontrolę czystości linii należy przeprowadzić na początku i końcu działań oraz dokonać
rozliczenia etykiet. Wszelkie rozbieżności zaobserwowane podczas rozliczania etykiet
muszą być zbadane i wzięte pod uwagę przed zwolnieniem serii produktu.
Operacje ponownego etykietowania mogą być wykonywane przez upoważniony personel w
podmiotach leczniczych, o których mowa w art. 61 ust. 5 lit. a rozporządzenia nr 536/2014,
spełniających zawarte tam wymagania.
7.
Kontrola jakości
Zgodnie z art. 10 rozporządzenia 2017/1569 wytwórca jest obowiązany ustanowić i utrzymywać
system kontroli jakości podlegający osobie, która posiada odpowiednie kwalifikacje
i jest niezależna od osoby, której podlega produkcja.
Badania pełnią ważną rolę w zapewnieniu, że każda seria w czasie badania jest zgodna
z zatwierdzoną specyfikacją, ponieważ procesy wytwarzania mogą nie być wystandaryzowane
albo w pełni zwalidowane.
Kontrola jakości badanego produktu leczniczego, w tym produktu porównawczego, jest
przeprowadzana zgodnie z informacjami zgłoszonymi na podstawie art. 25 rozporządzenia
nr 536/2014, zatwierdzonymi przez państwo członkowskie Unii Europejskiej.
Należy przeprowadzić i udokumentować weryfikację skuteczności zaślepiania.
Okresy przechowywania prób badanych produktów leczniczych muszą być zgodne z wymaganiami
określonymi w art. 11 ust. 1 rozporządzenia 2017/1569.
Próby badanych produktów leczniczych przechowuje się, w taki sposób, aby można było
dysponować:
1)
próbami potrzebnymi do przyszłych badań analitycznych;
2)
typowymi egzemplarzami końcowego badanego produktu leczniczego, które mogą być wykorzystane
w wyjaśnianiu wady jakościowej produktu.
Próby mogą być zaliczone do następujących kategorii:
1)
próba referencyjna - próba serii materiału wyjściowego, materiału opakowaniowego lub
produktu końcowego, która jest przechowywana, aby mogła w razie potrzeby zostać poddana
badaniom, jeżeli stabilność produktu na to pozwala; należy przechowywać próby referencyjne
pobrane z krytycznych pośrednich etapów wytwarzania (np. tych, które wymagają badań
analitycznych i zwalniania produktów pośrednich) lub pobrane z tych produktów pośrednich,
które są transportowane poza kontrolą wytwórcy;
2)
próba archiwalna - próba w pełni zapakowanej jednostki z serii produktu końcowego,
która jest przechowywana w celach identyfikacyjnych, w okresie ważności danej serii,
pozwalająca na ustalenie np. wyglądu produktu, opakowania, etykietowania, ulotki dla
pacjenta, numeru serii, terminu ważności.
W wielu przypadkach dla końcowych produktów leczniczych próby referencyjne i archiwalne
będą wyglądały tak samo jak całkowicie zapakowane jednostki. Jeżeli zaistnieją wyjątkowe
okoliczności, np. gdy na różne rynki są pakowane małe ilości serii lub w przypadku
wytwarzania produktów leczniczych o znacznej wartości, można przechowywać próby referencyjne
bez przechowywania obydwu rodzajów prób.
W przypadku prób archiwalnych jest dopuszczalne przechowywanie informacji mającej
formę opisową, fotograficzną lub elektroniczną, o opakowaniu końcowym badanego produktu
leczniczego, jeżeli te zapisy dostarczają wystarczających informacji, np. na temat
próbki opakowań, etykiet i każdej towarzyszącej dokumentacji, tak aby umożliwić prowadzenie
postępowań wyjaśniających związanych ze stosowaniem produktu. W przypadku zapisów
elektronicznych system skomputeryzowany musi spełniać wymagania Aneksu 11 załącznika
nr 5 do rozporządzenia.
Jeżeli próby referencyjne i archiwalne wyglądają tak samo jak w pełni zapakowane jednostki,
próby te mogą być traktowane zamiennie.
Nie jest wymagane przechowywanie prób badanego produktu leczniczego, który jest niezaślepionym
produktem referencyjnym w oryginalnym opakowaniu i pochodzi z zatwierdzonego łańcucha
dostaw w Unii Europejskiej, lub produktu leczniczego posiadającego pozwolenie na dopuszczenie
do obrotu wydane przez właściwy organ kompetentny w Unii Europejskiej lub przez Komisję
Europejską.
Miejsce przechowywania prób referencyjnych i archiwalnych określa umowa między sponsorem
a wytwórcą. Umożliwia się właściwym organom kompetentnym dostęp do prób w odpowiednim
czasie.
Próby referencyjne należy przechowywać w wymaganych warunkach na terytorium Unii Europejskiej
lub w kraju trzecim, z którym jako miejscem eksportu Unia Europejska zawarła odpowiednie
umowy w celu zagwarantowania, że wytwórca badanego produktu leczniczego stosuje wymagania
Dobrej Praktyki Wytwarzania co najmniej równoważne do wymagań obowiązujących w państwach
Unii Europejskiej. W wyjątkowych okolicznościach próby referencyjne produktu końcowego
mogą być przechowywane przez wytwórcę w innym kraju trzecim, ale taki przypadek należy
uzasadnić i udokumentować w umowie między sponsorem, importerem w Unii Europejskiej
i wytwórcą w kraju trzecim.
Próby referencyjne są przechowywane w ilości, która wystarczy na przeprowadzenie co
najmniej dwóch pełnych badań wszystkich krytycznych cech jakościowych, zdefiniowanych
w dokumentacji badanego produktu leczniczego zatwierdzonej przez krajowy organ kompetentny.
Każde odstępstwo od tej reguły powinno być uzasadnione i uzgodnione z właściwym krajowym
organem kompetentnym.
8.
Zwolnienie serii
Zwolnienie badanych produktów leczniczych nie może nastąpić do czasu, gdy Osoba Wykwalifikowana,
zgodnie z art. 62 ust. 1 rozporządzenia nr 536/2014, nie zaświadczy, że zostały spełnione
wymagania określone w art. 63 ust. 1 i 3 rozporządzenia nr 536/2014 oraz wymagania
określone w art. 12 rozporządzenia 2017/1569.
Podczas ustalania, jakie są obowiązki Osoby Wykwalifikowanej w odniesieniu do badanych
produktów leczniczych, uwzględnia się następujące okoliczności:
1)
badany produkt leczniczy został wytworzony na terytorium Unii Europejskiej, ale nie
jest dopuszczony do obrotu na tym terytorium - obowiązki są określone w art. 62 rozporządzenia
nr 536/2014 i art. 12 ust. 1 lit. a rozporządzenia 2017/1569;
2)
produkt leczniczy pozyskany na wolnym rynku na terytorium Unii Europejskiej posiadający
pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez właściwy organ Unii Europejskiej
niezależnie od miejsca wytwarzania - obowiązki są takie same jak opisane w pkt 1,
ale zakres certyfikacji badanego produktu leczniczego może być ograniczony do zapewnienia,
że produkty oraz ewentualne dalsze przetwarzanie przez wytwórcę w celu zaślepiania,
pakowania i etykietowania specyficznego dla badania klinicznego są zgodne z pozwoleniem
na prowadzenie badań klinicznych;
3)
badany produkt leczniczy importowany bezpośrednio z kraju trzeciego - obowiązki są
określone w art. 62 rozporządzenia nr 536/2014 i art. 12 ust. 1 lit. b rozporządzenia
2017/1569, a jeżeli badane produkty lecznicze są importowane z kraju trzeciego posiadającego
umowę z Unią Europejską obejmującą swym zakresem te produkty, taką jak umowa o wzajemnym
uznawaniu (MRA - Mutual Recognition Agreement), podlegają równoważnym wymaganiom Dobrej Praktyki
Wytwarzania, z zastrzeżeniem że każda taka umowa obowiązuje w odniesieniu do badanego
produktu leczniczego; w przypadku braku umowy o wzajemnym uznawaniu Osoba Wykwalifikowana
powinna ustalić po zapoznaniu się z systemem jakości stosowanym u wytwórcy, czy obowiązują
u niego równoważne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, przy czym wiedza taka jest
zwykle nabywana podczas audytu systemu jakości wytwórcy. W obydwu przypadkach Osoba
Wykwalifikowana może następnie dokonać certyfikacji badanego produktu leczniczego
na podstawie dokumentacji dostarczonej przez wytwórcę z kraju trzeciego i powinna
udokumentować uzasadnienie certyfikacji.
Informacje zawarte w dokumentacji podstawowej produktu stanowią podstawę oceny przydatności
danej serii przez Osobę Wykwalifikowaną podczas certyfikacji i zwolnienia serii, dlatego
ta dokumentacja powinna być dla niej dostępna.
Ocena, której podczas certyfikacji dokonuje Osoba Wykwalifikowana, każdej serii przed
jej zwolnieniem powinna uwzględniać wymagania wyszczególnione w Aneksie 16 załącznika
nr 5 do rozporządzenia oraz może obejmować:
1)
zapisy serii, w tym raporty z kontroli jakości, raporty z kontroli wewnątrzprocesowej
oraz raporty zwolnienia wykazujące zgodność produktu z podstawową dokumentacją produktu,
zamówieniem, protokołem badania i kodem randomizacji, przy czym zapisy te powinny
obejmować informacje o wszystkich odchyleniach lub planowanych zmianach oraz wszystkie
wynikające z nich dodatkowe kontrole i badania oraz powinny zostać sporządzone i zatwierdzone
przez personel upoważniony do tego zgodnie z systemem jakości;
2)
warunki produkcji;
3)
zapisy czyszczeń;
4)
status kwalifikacji wyposażenia i pomieszczeń, status walidacji procesów i metod;
5)
badanie końcowych opakowań;
6)
wyniki wszystkich badań lub testów wykonanych po dokonaniu importu;
7)
plan i raporty badań stabilności;
8)
źródło pochodzenia produktu oraz weryfikację warunków przechowywania i transportu;
9)
raporty z audytów dotyczących systemu jakości wytwórcy;
10)
dokumenty poświadczające, że wytwórca jest uprawniony przez właściwe organy w kraju
trzecim do wytwarzania badanego produktu leczniczego przeznaczonego na eksport;
11)
wymagania prawne dotyczące pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, obowiązujące wymagania
Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wszystkie oficjalne potwierdzenia przestrzegania
wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, oraz urzędowe weryfikacje zgodności z wymaganiami
Dobrej Praktyki Wytwarzania;
12)
weryfikację łańcucha dostaw, w tym miejsca wytwarzania, pakowania, etykietowania i
kontroli badanych produktów leczniczych;
13)
wszystkie inne czynniki mające znaczenie dla jakości serii znane Osobie Wykwalifikowanej.
Znaczenie powyższych elementów zależy od państwa pochodzenia produktu, wytwórcy, statusu
badanego produktu leczniczego, tj. posiadania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
wydanego przez organy kompetentne w Unii Europejskiej lub w kraju trzecim, oraz etapu
rozwoju produktu.
Jeżeli badane produkty lecznicze są wytwarzane i pakowane w różnych miejscach wytwarzania
pod nadzorem różnych Osób Wykwalifikowanych, podział odpowiedzialności między Osobami
Wykwalifikowanymi w zakresie potwierdzania zgodności serii jest określony w dokumencie
formalnie uzgodnionym przez wszystkie strony.
W przypadku gdy jest to wymagane do potwierdzenia certyfikacji badanego produktu leczniczego,
Osoba Wykwalifikowana musi zapewnić, że badane produkty lecznicze były przechowywane
i transportowane w warunkach zapewniających utrzymanie jakości produktu i bezpieczeństwo
łańcucha dostaw. Związane z tym sytuacje mogą dotyczyć produktów o krótkim terminie
ważności, produktów wydanych przed końcową certyfikacją przez Osobę Wykwalifikowaną
lub przypadku zwrotu badanych produktów leczniczych do wytwórcy, gdy jest możliwe
ich ponowne etykietowanie i przepakowanie.
Osoba Wykwalifikowana nie jest obowiązana do poświadczania przepakowywania lub ponownego
etykietowania przeprowadzonego zgodnie z art. 61 ust. 5 lit. a rozporządzenia nr 536/2014.
Jeżeli wytwórca jest upoważniony przez sponsora, aby oprócz certyfikacji produktu
leczniczego badanego przez Osobę Wykwalifikowaną wykonywać również zwolnienie serii,
ustalenia w tym zakresie powinny być określone w umowie zawartej między sponsorem
a wytwórcą. Odpowiednie informacje dotyczące pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego
i wprowadzone zmiany są dostępne w odniesieniu do podstawowej dokumentacji produktu,
a wytwórca powinien zapewnić, że wymagane pozwolenia na prowadzenie badań klinicznych
są dostępne przed wysłaniem produktu do użycia w badaniu klinicznym.
Po certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną badane produkty lecznicze należy przechowywać
i transportować w warunkach zapewniających utrzymanie jakości produktu i bezpieczeństwo
łańcucha dostaw.
9.
Działania zlecane na zewnątrz
Działania zlecane na zewnątrz powinny być określone, uzgodnione i kontrolowane na
podstawie pisemnych umów między zleceniodawcą a stroną, której zleca się te czynności
zgodnie z art. 13 rozporządzenia 2017/1569 oraz wymaganiami zawartymi w rozdziale
7 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
10.
Reklamacje
W miejscu wytwarzania, przechowywania lub importu badanego produktu leczniczego są
ustanowione pisemne procedury opisujące działania, które należy podjąć po otrzymaniu
reklamacji. Wszystkie reklamacje są dokumentowane i oceniane w celu ustalenia, czy
wiążą się z potencjalną wadą jakościową lub innym problemem. Procedury powinny zapewniać
sponsorowi możliwość oceny reklamacji, aby mógł ustalić, czy jest uzasadnione zgłoszenie
poważnego naruszenia zgodnie z wymaganiem zawartym w art. 52 rozporządzenia nr 536/2014.
Postępowanie w przypadku wady jakościowej należy przeprowadzić zgodnie z wymaganiami
określonymi w rozdziale 8 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
Wnioski z postępowania wyjaśniającego powinny być omówione niezwłocznie między wytwórcą
i sponsorem (jeżeli są to różne podmioty) z udziałem Osoby Wykwalifikowanej oraz osoby
odpowiedzialnej za badanie kliniczne, aby można było ocenić wszelkie możliwe wpływy
reklamacji na badanie kliniczne, rozwój produktu oraz na uczestników badania.
11.
Wycofania i zwroty
11.1.
Wycofania
Procedury odbioru wycofanych badanych produktów leczniczych oraz dokumentowanie tego
odbioru powinny być zgodne z art. 14 rozporządzenia 2017/1569 i uzgadniane przez sponsora
we współpracy z wytwórcą, jeżeli są to różne podmioty. Wytwórca, badacz i sponsor
lub przedstawiciel sponsora powinni znać swoje obowiązki związane z procedurami odbioru
badanych produktów leczniczych, które powinny być zgodne z wymaganiami określonymi
w rozdziale 8 załącznika nr 2 do rozporządzenia.
Aby ułatwić wycofanie, należy posiadać szczegółowy spis wysyłek wykonanych przez wytwórcę.
11.2.
Zwroty
Zwrócone badane produkty lecznicze powinny być wyraźnie oznakowane i przechowywane
w specjalnie wyznaczonym, kontrolowanym obszarze. Należy przechowywać dokumentację
inwentaryzacyjną zwróconych produktów.
11.3.
Niszczenie
Wytwórca lub przedstawiciel sponsora powinien niszczyć badane produkty lecznicze wyłącznie
po uzyskaniu pisemnej zgody sponsora. Uzgodnienia dotyczące niszczenia badanych produktów
leczniczych muszą być opisane w protokole. Wszystkie ustalenia między sponsorem a
wytwórcą powinny być w tym zakresie określone w umowie między nimi.
Zniszczenie niewykorzystanych badanych produktów leczniczych odbywa się wyłącznie
po uzgodnieniu ilości dostarczonych, wykorzystanych i odebranych produktów oraz po
ich zbadaniu w stopniu, który umożliwia wyjaśnienie wszelkich rozbieżności, i po akceptacji
uzgodnień przez wytwórcę i sponsora.
Należy przechowywać zapisy dotyczące operacji niszczenia, w tym opatrzony datą certyfikat
zniszczenia lub dowód zniszczenia dostarczony sponsorowi. Dokumenty te jednoznacznie
identyfikują lub umożliwiają prześledzenie zmian numerów serii i zmian danych uczestników
oraz wskazują rzeczywiste ilości zniszczonych produktów.
1)
Zmiany wymienionego rozporządzenia zostały ogłoszone w Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016,
str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022,
str. 5.
2)
Zmiany wymienionej dyrektywy zostały ogłoszone w Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003, str.
30 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346, Dz. Urz. UE
L 159 z 27.06.2003, str. 46 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t.
31, str. 253, Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 34 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie
specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 262, Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 85 - Dz.
Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 313, Dz. Urz. UE L 230 z
24.08.2006, str. 12, Dz. Urz. UE L 378 z 27.12.2006, str. 1, Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007,
str. 121, Dz. Urz. UE L 81 z 20.03.2008, str. 51, Dz. Urz. UE L 87 z 31.03.2009, str.
174, Dz. Urz. UE L 168 z 30.06.2009, str. 33, Dz. Urz. UE L 242 z 15.09.2009, str.
3, Dz. Urz. UE L 348 z 31.12.2010, str. 74, Dz. Urz. UE L 174 z 01.07.2011, str. 74,
Dz. Urz. UE L 276 z 21.10.2011, str. 63, Dz. Urz. UE L 131 z 22.05.2012, str. 11,
Dz. Urz. UE L 299 z 27.10.2012, str. 1, Dz. Urz. UE L 117 z 05.05.2017, str. 1, Dz.
Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44, Dz. Urz. UE L 4 z 07.01.2019, str. 24, Dz. Urz.
UE L 198 z 25.07.2019, str. 241, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 4 oraz Dz. Urz.
UE L 157 z 20.06.2023, str. 1.